Su primer contacto con la selección absoluta llegó con el entrenador Luis Aragonés en 2006. Finalmente, el 15 de mayo de 2006 el deportista fue incluido en la lista de los jugadores que participaron en el Mundial de Alemania, debutó en un partido amistoso contra la selección de fútbol de Rusia el 27 de mayo, a pesar de su debut el partido quedó 0-0. Debutó como titular por primera vez en la Mundial de Alemania contra la selección de Arabia Saudí. No obstante, la consagración de Iniesta en la selección española llegó en la Eurocopa 2008 celebrada conjuntamente en Austria y Suiza, donde fue el único jugador del conjunto español que disputó todos los encuentros de inicio. En este campeonato, el 29 de junio de 2008 en el Estadio Ernst Happel de Viena, Iniesta se proclamó, como sus 22 compañeros, campeón de la Eurocopa de selecciones, jugando contra Alemania (1-0 gol de Fernando Torres). Al término del campeonato fue incluido por la UEFA entre los 23 jugadores del equipo ideal del torneo e incluso fue nombrado mejor jugador de la semifinal ante Rusia.[11] Al año siguiente, Iniesta quedó fuera de la convocatoria de Vicente del Bosque (por entonces nuevo entrenador de la selección española) para la Copa FIFA Confederaciones 2009 debido a la recaída de una lesión muscular sufrida semanas antes. En la Copa Mundial de Sudáfrica 2010, Andrés fue convocado nuevamente y fue titular en todos los partidos de España salvo en uno y debido a una lesión. Anotó dos goles, uno a la selección de Chile y el otro en la final contra Holanda, único tanto del partido que dio la victoria y el campeonato al combinado español. Iniesta dedicó este último gol a Daniel Jarque, su amigo y jugador del Real Club Deportivo Español, fallecido un año antes, luciendo por este motivo una camiseta interior con el lema "Dani Jarque, siempre con nosotros", prenda que el jugador donó el 11 de noviembre de 2010 al RCD. Espanyol para que figure en el muro-homenaje a D. Jarque ubicado en la 'Puerta 21' del Estadio Cornellá-El Prat de Barcelona