El 11 de junio de 2010, día en el que Francia debutaba en el Mundial de Sudáfrica 2010, Thierry Henry jugó los últimos minutos del partido, convirtiéndose así en el primer jugador francés de todos los tiempos en disputar cuatro ediciones de la Copa del Mundo de Fútbol. Ya participó en Francia 1998, donde se proclamó campeón; Corea y Japón 2002 donde la selección francesa hizo gala de una triste defensa de su vigente título mundial y en Alemania 2006, donde quedó subcampeón.

Se vio envuelto en una polémica9 por haber impulsado el balón con la mano en lo que a la postre terminaría siendo el gol que dejó fuera del Mundial 2010 a Irlanda, en el partido de vuelta de la repesca europea jugado el 18 de noviembre de 2009.10 11 12 13 Henry luego del partido admitió lo ocurrido, pero delegó la responsabilidad al árbitro Martin Hansson de Suecia al no sancionar la acción.14 Asimismo, Irlanda pidió por esa jugada, la repetición del juego,15 pero su petición fue denegada por la FIFA el 20 de noviembre de 2009.16 En Francia el jugador fue cuestionado por lo sucedido,9 y la jugada fue denominada por la prensa local como la La Main de Dieu (La Mano de Dios, haciendo referencia al gol que metio con la mano Diego Maradona en el Mundial del 86 frente a Inglaterra) en medio de una clasificación injusta